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Verunreinigung durch Elemente ICH Q3D

Pharm. Eur. 5.10/5.20, Pharm. Eur. 2.4.20

Unser Service

Bestimmung von Elementen in Roh- und Hilfsstoffen zur pharmazeutischen Verwendung sowie pharmazeutischen Fertigprodukten mittels ICP-MS nach EP 2.4.20, EP 2.2.58

  • Kontrolle von Verunreinigungen in Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung
    Pharm. Eur. 5.10
  • Verunreinigung durch Elemente Pharm. Eur. 5.20
  • Bestimmung von Verunreinigungen durch Elemente Pharm. Eur. 2.4.20
  • ICH guideline Q3D (R1) on elemental impurities

Unsere Stärken

  • Sie haben immer Ihren direkten persönlichen Ansprechpartner!
  • auf Anfrage Expressanalytik
  • sehr übersichtliche Prüf-/Analysenzertifikate mit Spezifikationen, kundenspezifische Sortierung in deutsch oder englisch
  • Umfangreiche Unterstützung bei der Dokumentenlenkung für die Zulassung
  • Validierungen und Methodentransfers

 

Allgemeine Informationen zur Elementanalytik

Rückstandsanalytik auf Verunreinigungen in Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung

Warum werden pharmazeutische Produkte auf Elementverunreinigungen untersucht?

Um die Gesundheit von Patienten nicht zu gefährden, müssen alle pharmazeutischen Substanzen, bei deren Herstellung Metallreagenzien bzw. Metallkatalysatoren eingesetzt werden, auf akzeptierbare Mengen an Metallverunreinigungen untersucht werden. Metallreagenzien bzw. Metallkatalysatoren spielen eine wichtige Rolle in Herstellungsprozessen, so z.B. der Synthese von Wirkstoffen. Sie können z.B. als Hilfsmittel bei der Synthese von Wirkstoffen eingesetzt werden und essentielle Eigenschaften wie Reinheit und Ausbeute pharmazeutischer Produkte enorm beeinflussen. Die Verwendung von Metallen ist für viele Prozesse unerlässlich und daher erlaubt. Die Verwendung und letztendlich der Restgehalt an Elementverunreinigungen in pharmazeutischen Produkten muss jedoch begründet und bewertet werden.

Welche Elemente müssen betrachtet werden?

Allgemein gilt, für alle genannten 24 Elemente und alle weiteren, durch den Prozess relevanten, bzw. bekannten Elemente muss eine Risikobetrachtung durchgeführt werden. Allerdings gibt es, gestaffelt nach der Einstufung über die Toxizität, Abstufungen und Einschränkungen.

Elemente der Klasse 1:

Die Elemente As, Cd, Hg und Pb sind humantoxische Stoffe, die nur begrenzt oder gar nicht bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Ihr Vorhandensein in Arzneimittelprodukten stammt typischerweise aus allgemein verwendeten Materialien (z. B. abgebaute Hilfsstoffe).

Aufgrund ihrer Einzigartigkeit müssen diese vier Elemente, während der Risikobewertung, bewertet werden, und zwar für alle potenziellen Quellen elementarer Verunreinigungen und Verabreichungswege.

Das Ergebnis der Risikobewertung wird diejenigen Komponenten bestimmen, für die zusätzliche Kontrollen erforderlich sind.

Dies kann in einigen Fällen auch Tests auf Elemente der Klasse 1 beinhalten. Es wird nicht erwartet, dass alle Komponenten eine Prüfung auf elementare Verunreinigungen der Klasse 1 erfordern werden. Eine Prüfung sollte nur dann durchgeführt werden, wenn die Risikobeurteilung sie als geeignete und notwendige Kontrolle identifiziert, um sicherzustellen, dass die entsprechende PDE eingehalten wird.

Elemente der Klasse 2:

Elemente dieser Klasse gelten im Allgemeinen als wegabhängige humantoxische Stoffe. Daher werden die Elemente der Klasse 2 werden weiter in die Unterklassen 2A und 2B unterteilt, basierend auf ihrer relativen Wahrscheinlichkeit des Vorkommens im Arzneimittel.

Elemente der Klasse 2A:

Diese Elemente haben eine relativ hohe Wahrscheinlichkeit des Auftretens im Arzneimittelprodukt und erfordern daher eine Risikobewertung über alle potenziellen Quellen von elementaren Verunreinigungen und Verabreichungswege. Die Elemente der Klasse 2A sind: Co, Ni und V.

Elemente der Klasse 2B:

Diese Elemente haben eine geringere Wahrscheinlichkeit des Vorkommens im Arzneimittelprodukt aufgrund ihrer geringen Häufigkeit und ihres geringen Potenzials zur Co-Isolation mit anderen Materialien. Infolgedessen können sie von der Risikobewertung ausgeschlossen werden, es sei denn, sie werden bei der Herstellung von Arzneistoffen, Hilfsstoffen oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels absichtlich hinzugefügt.

Zu den elementaren Verunreinigungen der Klasse 2B gehören: Ag, Au, Ir, Os, Pd, Pt, Rh, Ru, Se und Tl.  

Elemente der Klasse 3:

Die Elemente dieser Klasse haben relativ geringe Toxizitäten bei oraler Verabreichung (hohe PDEs, im Allgemeinen > 500 µg/Tag), können aber bei der Risikobewertung für Inhalation und parenterale Verabreichung berücksichtigt werden. Für orale Verabreichungswege müssen diese Elemente bei der Risikobewertung nicht berücksichtigt werden, es sei denn, sie werden absichtlich hinzugefügt.

Bei parenteralen und inhalativen Produkten sollte das Potenzial für die Aufnahme dieser elementaren Verunreinigungen während der Risikobewertung beurteilt werden, es sei denn, die für den Aufnahmeweg spezifische PDE liegt über 500 µg/Tag.

Zu den Elementen in dieser Klasse gehören:  Ba, Cr, Cu, Li, Mo, Sb, und Sn.

Weitere Elemente:

Einige elementare Verunreinigungen, für die aufgrund ihrer geringen inhärenten Toxizität und/oder regionaler Unterschiede in den Vorschriften keine PDEs festgelegt wurden, sind in diesem Leitfaden nicht berücksichtigt. Wenn diese elementaren Verunreinigungen im Arzneimittel vorhanden sein können oder enthalten sind, werden sie durch andere Richtlinien und/oder regionale Vorschriften für bestimmte Elemente reguliert (z. B. Al bei eingeschränkter Nierenfunktion; Mn und Zn für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion). Ebenso können Qualitätserwägungen (z. B. Vorhandensein von W-Verunreinigungen in therapeutischen Proteinen) für das endgültige Arzneimittel Produkt in Betracht kommen.

Einige der berücksichtigten Elemente sind:  Al, B, Ca, Fe, K, Mg, Mn, Na, W und Zn.

Wo steht und wer legt fest wie pharmazeutische Produkte, Roh- und Hilfsstoffe auf Elementverunreinigungen geprüft werden müssen?

Pharm. Eur. 10/5.10 Kontrolle von Verunreinigungen in Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung:
In Bezug auf die Verunreinigungen wird die Qualität der Substanzen durch eine Anzahl von Reinheitsprüfungen in einer Monographie kontrolliert. Im Hinblick auf die Herkunft der in zugelassenen Arzneimitteln enthaltenen Wirkstoffe dienen die Prüfungen dazu, die relevanten organischen und anorganischen Verunreinigungen zu erfassen.

Pharm. Eur. 10/5.20 Verunreinigung durch Elemente

Der ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) hat die Leitlinie ICH Q3D für Verunreinigungen durch Elemente in Arzneimitteln verabschiedet. Das Europäische Arzneibuch (Ph. Eur.) wendet diese Leitlinie auf Arzneimittel, nachfolgend und in der ICH-Leitlinie als „drug products“ (Fertigarzneimittel) bezeichnet, an, mit Ausnahme von Arzneimitteln zur Anwendung am Tier, nicht zugelassenen Zubereitungen und Produkten, die vom Geltungsbereich der Leitlinie ausgeschlossen sind. Die Leitlinie beschreibt die zulässige tägliche Belastung (PDE, permitted daily exposure) entsprechend der Art der Anwendung für die Elemente mit toxikologischem Potenzial, die in Fertigarzneimitteln vorkommen können. Die Leitlinie beschreibt auch einige akzeptierbare Herangehensweisen zur Einführung von Mengenangaben von Verunreinigungen durch Elemente in Arzneimitteln oder in Bestandteilen, die sicherstellen sollen, dass die PDEs bezüglich dieser Verunreinigungen nicht überschritten werden.

Vorgehen

Die Probe wird in der Regel wässrig-sauer gelöst, aufgeschlossen oder verascht. Die Elementrückstände werden anschließend durch Massenspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma (Pharm. Eur. 2.2.58 ICP-MS) bestimmt.

Die Bestimmung wird in der allgemeinen Methode Pharm. Eur. 2.4.20 geregelt. Diese ist wann immer möglich anzuwenden.

Grenzwerte für elementare Verunreinigungen (ICH Q3D)

Für die meisten Elemente wurden die zulässigen Expositionswerte für elementare Verunreinigungen in der Leitlinie durch Berechnung von PDE-Werten gemäß den Verfahren zur Festlegung von Expositionsgrenzwerten in Arzneimitteln (United States Pharmacopeial Convention, Pharmacopeial Forum, Nov-Dec 1989) und der Methode des Internationalen Programms für Chemikaliensicherheit (IPCS) zur Bewertung des Gesundheitsrisikos von Chemikalien (Ref. 2) ermittelt.

Diese Methoden ähneln denen, die von der United States Environmental Protection Agency (US EPA) Integrated Risk Information System, der United States Food and Drug Administration (US FDA) und anderen verwendet werden.

Weitere Informationen zu den Grenzwerten finden Sie auf der Homepage der European Medicines Agency EMA in der Richtlinie ICH Guideline Q3D (R1) On Elemental Impurities, Step 5.

Was ist unter der Bezeichnung "Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung" zu verstehen?

Der Begriff „Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung“ wird nach EP 2034 definiert. Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung sind alle organischen und anorganischen Substanzen, die als Wirk- oder Hilfsstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen und/oder am Tier verwendet werden. Sie können natürlichen Ursprungs sein oder durch Extraktion von Rohmaterialien, durch Fermentation oder Synthese hergestellt werden.