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Ansprechpartner

Daniela Marquardt
stellv. Laborleitung
T +49.7071.9878-26
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daniela.marquardt@berghof.com

Wolfgang Steinbrecher
Projektleiter Labor | Vertrieb
T +49.7071.9878-30
wolfgang.steinbrecher@berghof.com

Lösungsmittelrückstände

Unser Service

Bestimmung von Restlösungsmitteln in Tabletten, Kapseln, Dragees und weiteren pharmazeutischen Produkten, Roh- und Hilfsstoffen mittels HS-GC-FID nach dem Europäischen Arzneibuch

  • Lösungsmittelrückstände, EP 5.4
  • Identifizierung und Bestimmung von Restlösungsmitteln, EP 2.4.24 (Klasse 1 bis 3)
  • Bestimmung von Ethylenoxid und Dioxan, EP 2.4.25
  • Absicherung aller Ergebnisse über das Standardadditionsverfahren
  • Prüfung auf Methanol und 2-Propanol in pharmazeutischen Zubereitungen, EP 2.9.11, Methode A
  • ICH-konforme matrixspezifische Methodenvalidierung für unsere Kunden

Unsere Stärken

  • Sie haben immer Ihren direkten persönlichen Ansprechpartner!
  • auf Anfrage Expressanalytik
  • sehr übersichtliche Prüf-/Analysenzertifikate mit Spezifikationen, kundenspezifische Sortierung in deutsch oder englisch
  • Umfangreiche Unterstützung bei der Dokumentenlenkung für die Zulassung
  • Validierungen und Methodentransfers

 

Allgemeine Informationen zu Lösungsmittelrückständen

Lösungsmittel - wichtige Hilfsstoffe für die Arzneimittelherstellung

Warum werden pharmazeutische Produkte auf Lösungsmittelrückstände untersucht?

Um die Gesundheit von Patienten nicht zu gefährden, müssen alle pharmazeutischen Substanzen, bei deren Herstellung oder Reinigungsprozesse Lösungsmittel eingesetzt werden, auf akzeptierbare Mengen an Lösungsmittelrückständen untersucht werden. Lösungsmittel spielen eine wichtige Rolle in Herstellungsprozessen, so z.B. der Synthese von Wirkstoffen. Sie können essentielle Eigenschaften wie Löslichkeit, Reinheit und Ausbeute pharmazeutischer Produkte enorm beeinflussen. Die Verwendung von Lösungsmitteln ist für viele Prozesse unerlässlich und daher erlaubt. Die Verwendung und letztendlich der Restgehalt an Lösungsmitteln in pharmazeutischen Produkten muss jedoch begründet und bewertet werden. Allgemein gilt Lösungsmittel so weit wie möglich zu minimieren, da sie keinerlei therapeutischen Nutzen haben. Zusätzlich sollten möglichst Lösungsmittel eingesetzt werden, von denen ein geringes toxisches Risiko ausgeht (Restlösungmittel Klasse 3).

Grenzwerte und Leitlinie zur Bestimmung von Lösungsmittelrückständen

Die ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) hat Grenzwerte für den Gehalt an Lösungsmittelrückständen festgelegt, die z.B. nach der Herstellung in Arzneimitteln, deren Wirk- und Hilfsstoffe oder durch Verunreinigungen nicht überschritten werden dürfen. Die Leitlinie CPMP/ICH/82260/2006 definiert den Geltungsbereich, Prinzipien zur Klassifizierung, Methoden zur Festlegung der Belastungsgrenzwerte und Grenzwerte. Sie wird in der allgemeinen Monographie EP 5.4 Lösungsmittelrückstände wiedergegeben und auch auf bereits verfügbare Wirk-, Hilfsstoffe und Arzneimittel angewendet, die bereits Gegenstand einer Monographie sind.

Die verwendeten Lösungsmittel können von Hersteller zu Hersteller variieren. Allgemein ist auf die Lösungmittel zu prüfen, die beim Herstellungsprozess oder Reinigungsprozessen verwendet werden. Die Anforderungen sind in einem Text der Allgemeinen Monographie "Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung"(Corpora ad usum pharmaceuticum) festgehalten und müssen umgesetzt werden.

Wie sind pharmazeutische Produkte auf Lösungsmittelrückstände zu untersuchen?

Die Bestimmung von Lösungsmittelrückständen erfolgt mittels Headspace Gaschromatographie (HS-GC) und Flammenionisationsdetektor (FID). Die zu untersuchenden Proben werden mit geeigneten Lösungsmitteln versetzt und im Ofen für eine bestimmte Zeit temperiert. Anschließend wird ein Probenaliquot aus der Gasphase entnommen. Im Gaschromatographen, gekoppelt an einen Flammenionisationsdetektor, wird das Probenmaterial auf freigesetzte Restlösungsmittel analysiert.

Grenzwerte für Lösungsmittelrückstände

Lösungsmittel der Klasse 3 (Lösungsmittel mit geringem toxischen Potential)

Zu den Lösungsmittel der Klasse 3 zählen Stoffe mit geringem toxischem Potenzial. Für viele Lösungsmittel existieren keine Langzeitstudien bezüglich Toxizität und Kanzerogenität. In Untersuchungen mit hohen Dosen zur akuten Toxizität oder Kurzzeitstudien wurden diese Stoffe jedoch als wenig toxisch eingestuft. Gesundheitlich begründete Belastungsgrenzen sind für diese Substanzen nicht erforderlich. Sie haben PDE-Werte von 50 mg/Tag und mehr. Lösungsmittel der Klasse 3 werden ohne Begründung, auch in größeren Mengen, akzeptiert, sofern die Herstellungsmöglichkeiten realistisch und auf eine Gute Herstellungspraxis (GMP) zurückzuführen sind. Eine Tabelle für Lösungsmittel der Klasse 3 existiert im EP 5.4, Kapitel 4.5.

Lösungsmittel der Klasse 2 (Lösungsmittel, die zu begrenzen sind)

Als Lösungsmittel der Klasse 2 werden Substanzen eingestuft, die nicht genotoxisch kanzerogen sind, von denen jedoch möglicherweise andere irreversible toxische Wirkungen, wie z.B. Neurotoxizität ausgehen. Der Gehalt dieser Lösungsmittel muss in pharmazeutischen Proukten begrenzt werden. Sie haben PDE-Werte von bis zu 0,1 mg/Tag. Die Konzentrationen werden mit einer Genauigkeit von 10 ppm angegeben. Diese im Europäischen Arzneibuch aufgeführte Präzision muss jedoch bei der Methodenvalidierung spezifisch bestimmt werden. Methoden zur Festlegung der Belastungsgrenzwerte, Varianten zur Beschreibung der Grenzwerte für Lösungsmittel der Klasse 2, Analyseverfahren sowie Angabe der Grenzwerte und eine Tabelle der als Klasse 2 eingestufen Lösungsmittel stehen im EP 5.4., Kapitel 3.

Lösungsmittel der Klasse 1 (Lösungsmittel, die zu vermeiden sind)

Zu den Lösungsmitteln der Klasse 1 zählen Solventien, die für den Menschen als kanzerogen bekannt, mit begründetem Verdacht als kanzerogen eingestuft werden oder als umweltgefährdend gelten. Diese Substanzen dürfen für die Herstellung von Wirk-, Hilfsstoffen und Arzneimitteln aufgrund ihrer nicht akzeptierbaren Toxizität bzw. ihrer umweltschädigenden Wirkung nicht verwendet werden. Wenn die Verwendung jedoch unvermeidbar ist, weil es für die Herstellung eines Arzneimittels mit einem hohen therapeutischen Vorteil eingesetzt wird, muss der Gehalt begrenzt werden. Eine Tabelle hierfür existiert im EP 5.4, unter dem Kapitel 4.1.